A descoberta nova fornece indícios para explicar a patogénese de doenças do músculo

[Nandito]

A descoberta nova fornece indícios para explicar a patogénese de doenças do músculo
Reviewed by Emily Henderson, B.Sc.Jul 6 2021

Uma colaboração da pesquisa baseada na universidade de Kumamoto, Japão descobriu que os músculos e as células estaminais residentes (pilhas satélites) responsáveis para a regeneração do músculo retêm a memória de seu lugar no corpo. Esta memória posicional foi encontrada para ser baseada no teste padrão da expressão do conjunto do gene do homeobox (Hox), que é responsável para dar forma ao corpo durante a vida fetal. Estes resultados são esperados fornecer indícios para explicar a patogénese de doenças do músculo tais como a distrofia muscular, em que a posição da vulnerabilidade do músculo varia segundo o tipo de músculo, e para ajudá-la a desenvolver a medicina regenerativa baseada na memória posicional.

Há uns vários tipos da distrofia muscular da doença intratável do músculo e cada tipo tem um lugar diferente do sintoma. Similarmente, a fragilidade relativa à idade do músculo (sarcopenia) não ocorre uniformente durante todo o corpo. A localização física dos sintomas destas doenças não pode ser explicada por diferenças em tipos da fibra de músculo ou em testes padrões da actividade física apenas, e exige uma nova perspectiva explicar seus pathogeneses respectivos.

A origem desenvolvente das pilhas que o formulário muscles difere na fase fetal. Por exemplo, a maioria dos músculos craniofacial originam do mesodermo craniano, quando os músculos do membro originarem dos segmentos do corpo. A revelação do membro e dos músculos craniofacial no período fetal envolve mecanismos moleculars específicos que depende de sua origem. Contudo, diferenças nas propriedades do músculo esqueletal maduro segundo a posição de corpo depois que o nascimento não foi discutido inteiramente. Assim, uma colaboração da pesquisa trabalhou para visualizar a informação posicional do corpo estudando os testes padrões epigenomic do estado e da expressão genética do músculo esqueletal e das células estaminais do músculo responsáveis para a regeneração.

Usando o músculo esqueletal e as células estaminais associadas do músculo isolados das cabeças e dos membros traseiros de ratos adultos, os pesquisadores investigaram a especificidade posicional a nível epigenomic usando a análise do methylome do ADN. Encontraram diferenças características no estado do methylation do ADN nos locus do homeobox (Hox). Entre quatro regiões, A a D, o locus de Hox-A tiveram em particular um estado total do hypermethylation do ADN no músculo esqueletal do hindlimb e nas células estaminais do músculo comparados à cabeça. Adicionalmente, o músculo esqueletal e as células estaminais do músculo nos membros traseiros mostraram a expressão alta do gene de Hox-A. Muitos destes genes de Hox-A reflectiram testes padrões da expressão no período fetal. Estes resultados sugerem que o músculo esqueletal e as células estaminais do músculo recordem a informação posicional durante a vida fetal, e que o regulamento epigenomic pelo methylation do ADN pode ser envolvido na memória posicional.

Os pesquisadores focalizaram então no gene Hoxa10, que foi expressado altamente somente nos músculos do membro. Quando as células estaminais hindlimb-derivadas do músculo que expressam Hoxa10 foram isoladas e transplantadas nos músculos craniofacial que não expressam Hoxa10, a expressão genética Hoxa10 tornou-se detectável nos músculos craniofacial. Ou seja as células estaminais hindlimb-derivadas do músculo podiam inervar o músculo craniofacial com retenção forte da memória posicional mesmo depois a transplantação ectópica.

Criaram então os ratos que faltam o gene Hoxa10 em células estaminais do músculo para analisar sua função. Uma deficiência Hoxa10 danificou severamente a regeneração dos músculos do hindlimb mas não teve nenhum efeito na regeneração craniofacial do músculo. Uma investigação detalhada do mecanismo atrás da desordem da regeneração do músculo do hindlimb revelou que está causada pela instabilidade genomic devido à distribuição anormal do cromossoma durante a divisão de célula estaminal do músculo. Além disso, a análise da cabeça humana e das células estaminais de músculo do pé igualmente mostrou que somente as pilhas de músculo do pé expressaram o gene de HOX-A e que sua inibição conduziu à divisão de pilha anormal, confirmando que a memória posicional da pilha de músculo está retida nos seres humanos e nos ratos.

Esta pesquisa sugere que a memória posicional das células estaminais do músculo baseadas na distribuição posição-específica da expressão genética de Hox possa determinar as propriedades posição-específicas do músculo esqueletal, um pouco do que meramente persistindo da vida fetal.

“No futuro, nós esperamos que os aspectos funcionais da memória posicional da célula estaminal do músculo conduzirão ao esclarecimento dos mecanismos que conduzem à lugar-especificidade dos sintomas que são observados em várias doenças do músculo como a distrofia muscular,” disseram o professor adjunto Yusuke Ono, que conduziu o estudo. “Além, as experiências ectópicas da transplantação, em que as células estaminais do músculo são transplantadas a um lugar diferente de onde foram colhidas, mostraram que mantêm a memória posicional e regeneram. De uma perspectiva distinta, os músculos esqueletais regenerados do xenotransplantation não podem possuir sua informação posicional original que pode danificar sua função normal. Houve um progresso rápido recentemente na diferenciação de pilhas do iPS em várias pilhas do ancestral e na revelação de técnicas da cultura em massa, mas o lugar de pilhas induzidas do ancestral não foi considerado. No futuro, nosso grupo tentará desenvolver pedidos regeneratives da terapia para doenças do músculo artificial controlando a memória posicional das pilhas e utilizando as propriedades das pilhas com memória posicional nos lugares direitos.”

Source:
Kumamoto University

Journal reference:
Yoshioka, K., et al. (2021) Hoxa10 mediates positional memory to govern stem cell function in adult skeletal muscle. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.abd7924.


Fonte: news-medical.net      Link: https://www.news-medical.net/news/20210706/33208/Portuguese.aspx